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蛋白测序，一把刺向IVD上下游的双刃剑！

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2022-02-25
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作者：IVD资讯

▌IVD资讯内容团队编辑

来源：竞逐IVD原料江湖

作者：古井秋筠

目前，国内IVD企业产值已达千亿水平，伴随着整个行业的高速发展，不仅资本蜂拥而至，新的技术、新的平台也渐次涌入。

比如流式细胞仪，以前用于科研，拍拍细胞的美图，为论文的发表增色，现在已用于临床诊断；又比如质谱，也曾是科研院所、检测机构的大家伙，测测农药、食品添加剂残留或者鉴定化合物结构，现在也成为临床诊断的新赛道。

再比如，本文探讨的蛋白测序，其本来的应用集中在生物制药领域，用于抗体表征、糖基化分析、抗原鉴定等，是新药开发的重要环节和强力辅助工具。

随着IVD免疫原料市场规模的不断扩大，蛋白测序也被引入，主要用于抗体测序，通过此方法，可以跳过动物免疫步骤，直接获得抗体蛋白分子的一级序列，从而“复制”表达出几乎一模一样的抗体。

该方法的优势显而易见，快！“天下武功，唯快不破”。

这个“快”包含两层意思:

其一，快速获得分泌抗体的细胞株(传统方法需要三个月，此方法一个月)；

其二，原抗体必定是性能优异才会被测序，因此复制得到的抗体不需要再进行繁琐费时的验证，失败的几率大大降低，可以快速推向市场。

所以，蛋白测序对IVD抗体原料开发厂家有极大的诱惑力。

比如，有多家国内原料公司似乎一夜之间上市一大批抗体品种，真可谓“忽如一夜春风来，千树万树梨花开”，并透露其来源即抗体测序。

又比如，某原料公司在向投资机构的介绍中就把其拥有蛋白测序平台，可以批量复制开发新的抗体品种作为一大优势。

在这些原料公司的眼中，测序开发的方法成了宣传的噱头，“复制粘贴”成了产品性能可靠的保障。

另一方面，蛋白测序服务商也敏锐地嗅到商机，市场宣传愈发高调。加拿大某公司在CACLP石柱上贴满的广告，以及在会场外巨幅的海报，大家一定还历历在目吧。

也就是说，任何原料公司都可以找到蛋白测序的途径，都有机会快速地扩充产品并投放市场。

看上去十分美好，供需双方都获益了，但作为原料行业的搬砖者，我认为失去的也不少，而且损失是由整个行业来承担。

首先，各家都能测序，各家都能复制，加剧产品同质化，最终陷入价格战的低水平竞争；

其次，严重打击精神，可能导致国内的众多原料公司不思进取，等着复制就好啦，费啥劲去开发新品种呢？

第三，对于坚持的公司而言，当其开发出优质新品种后，大概率不敢再直接销售原料，会转而销售可以防止被测序复制的产品形式，比如说试剂半成品，从而加大下游试剂厂家获取原料的难度或者增加其成本。

所以，对于蛋白测序供需双方的高调宣传，余不敢苟同。

说得刻薄点，它就是"剽窃"；说得中性点，它叫"抄作业"。就好比小明回到家跟父母说: “爸，妈，我抄人家作业得了98分，厉害吧？”正常情况下，小明不被揍就算幸运了，难道他爸妈还会夸奖他“好样的，抄得好！”

我不否定蛋白测序这种方法，也不否定去合理的使用它，但还是低调点吧，真没啥可炫耀的，无论是抄作业的，还是帮人抄作业的。创新抗体发现技术，打磨抗体生产工艺，才是国产原料最终实现超越的方向！毕竟，抄作业是抄不出120分的。

蛋白测序复制的原料，主要是指抗体。

非抗体类蛋白如抗原、酶等，序列往往都是公开可查的，它们的开发难点在于表达系统、纯化及储存工艺，而非序列信息获取。

抗体就不一样了，表达系统通用(杂交瘤或CHO)、纯化工艺通用(Protein A)、储存条件简单(绝大多数PBS+防腐剂)，性能主要体现在对目标抗原的识别能力，也就是敏感性和特异性，而这直接与抗体分子的序列信息相关。

传统的单抗开发过程，在IVD应用范畴而言，最重要的两个环节

其一是种属的选择，是做鼠单抗，还是兔单抗、羊单抗？当然鼠单抗通常各家供应商都会做，后两者则并非选择问题，而是能力问题。

其二是免疫原的制备。某些Challenging的项目，难点就在于免疫原，比如cTnI很不稳定；血栓新四项中的三项为复合物，想要获得它们的稳定而正确的免疫原都很困难，更别说后续还要筛选到识别特定表位的克隆了。

剩下的就看工作量和运气了，一轮筛选通常3个月，但不保证成功，所以多轮筛选是常态。

通过蛋白测序，逆向获取抗体序列信息，再构建细胞株进行表达生产，市面上优秀的抗体就可以被高效、快速、廉价复制了:

“高效”源于其近乎100%的成功率，传统开发过程中的不确定性风险都毋需承担，“他山之石”尚可以“攻玉”，现直接用他山之“玉”来复制，岂非小菜一碟？
“快速”是指其开发周期大为缩短，1个月就可以产出抗体；
“廉价”就显而易见了，目前测序费用每个抗体高的十万左右，低的五六万。而传统方法一个抗体几十到上百万的开发成本(包括人力成本)很正常，开发失败投入打水漂也是常事儿。

如此，便不难理解，为何有一票抗体原料公司，特别是成立时间不长，多在3~5年的，短时间内即推出众多IVD抗体品种，往往大面积覆盖传染病、肿标、心肌、炎症、激素等多个系列，并且各家公司的品种高度雷同。比较典型的例子，坐标南京，他们的名字就不提了，业内估计都有耳闻。

进口的主流品牌，尚难做到全系列通吃，比如Hytest以心肌标志物出名，Medix早期主打炎症(经过多笔收购，品种现在很丰富)，Meridian的ToRCH，CanAg的肿标，标签都很鲜明。

国内的若干家小公司却成全能，蛋白测序在其中起了关键作用。

所以，蛋白测序显著降低了IVD抗体的开发门槛，助长了国内原料公司的泛滥，加剧了产品的同质化。同质化除了导致低价竞争外，事实上对整个国产抗体原料的声誉和形象带来负面影响。

有用户提到，如果原料公司拿着产品目录跟他说每一种抗体都优秀，他是直接拒绝的，因为他不相信。客观上也的确如此，复制得来的产品顶多和原研高度接近，何来超越？在见多识广的用户眼中，大家都差不多，泯然众人矣。

更进一步看，国内原料公司，依靠蛋白测序快速扩充产品，再凭借低价冲击市场，就铁定能做大做强吗？答案当然是否定的。

当前，抗体原料头部供应商(以进口为主)的市场份额依然稳固，而从未来的趋势看，IVD试剂公司，尤其是规模大、财力雄厚的公司，将选择从根本上化解“卡脖子”风险，也就是自产核心原料，以替代进口，而不是把进口供应商替换成国产供应商。

这是很多试剂公司的心声，并已付诸行动。据无法证实但确定可靠的消息，国产发光巨头之一，早就利用蛋白测序技术，对测试好的外购的抗体原料进行逆向复制，以实现自产。

本文无意探讨此种行为的武德问题，只是从客观条件上讲，相比于原料公司，试剂公司确实可以更加便利的借助蛋白测序自产抗体，因为它们有先天的优势去获得市场上不同供应商各自最好的抗体产品，经过试剂开发、优中选优得到最终用于测序复制的目标。

所以，对原料公司而言，蛋白测序除了加速内卷，并不能抬高发展天花板，毕竟它是各家包括上下游都可以获得的技术。

归根结底，核心技术、核心产品才是企业的发展之基。未来，开发创新抗体品种，并且防范被测序复制，必将成为有真正开发实力的原料公司的发展趋势，以确保自身的投入得到应有的尊重和保障。

为达此目的，对于创新或稀缺抗体，原料公司应该更进一步开发成试剂中间品后再行销售，杜绝直接销售纯抗体。对此，正如我们无法去苛责试剂公司测序复制原料一样，试剂公司也应理解并包容原料公司的被迫选择。