乙肝新药生产企业杰华生物登陆科创板“关键期”新药研究饱受争议

2019年最后一天，乙肝新药生产企业杰华生物在青岛证监局进行辅导备案登记，有意向登陆科创板，辅导机构为国泰君安，境内主要经营实体为杰华生物技术（青岛）有限公司。

杰华生物的主要产品为治疗乙型肝炎的“乐复能”，是种以免疫疗法为基础的蛋白质新药。 2018年4月，乐复能获国家药监局颁发的新药证书，今年1月1日，正式进入国家医保报销目录，纳入医保基金支付范围。 但这款原研新药却饱受争议，症结核心围绕审批程序、药品有效性与安全性展开。

近日，证券时报记者走进这家极少对媒体开放的公司，探访其生产设备、产品，采访公司董事长刘龙斌等高管，解答公众质疑。

仿制药赚“第一桶金”

青岛市崂山区科苑纬三路是杰华生物青岛生产基地所在，与海尔工业园相隔不远，公司周边是上市公司聚集区，还坐落着青岛另外两家上市公司，即康普顿与华仁药业。

杰华生物办公楼以及生产基地多为新建，记者拍照时被走上前的保安人员阻止。

杰华生物由北美留学团队在2001年创立，科研中心在北美，生产工艺研发团队在北京，生产基地则建于青岛。 青岛生产基地于2016年7月投入批量试生产，共分三层，每层15000平米，每层高7米，为夹心结构，里面的发酵、纯化、包装、灌装设备一应俱全，关键设备多是日本、德国厂家生产，但是厂房内并无人员在生产。

带领参观的公司生产负责人称，因为临近春节，生产人员已经放假，所以工厂暂无生产人员。

虽然只是三层车间，其产能则是巨大的。 车间一年可以生产8000万支药品，每支价格为325元，也就是说，产值在260亿元左右，这还是公司产品纳入医保降价43%之后的产值。 上述带领参观的负责人介绍，生物医药产业不同于重工业，并不需要大量用地与厂房。

杰华生物采用技术为基因改组技术（DNA shuffling），2018年诺贝尔化学奖的一名获得者利用的技术就是基因变化和选择研究，不过他改造的蛋白质用在了工业领域。 凭借这项技术，杰华生物研究开发了蛋白质药物“乐复能”，英文名称为Novaferon。 乐复能是公司历经18年研发的第一个NCE（New Chemical Entities）类药物，其治疗慢性乙型肝炎的适应症已获新药证书并投产。 除此之外，公司还研发了Nova-EPO与Nova-GM-CSF，这两项药物可分别用于促红细胞生长、治疗粒细胞减少症。

在杰华生物一间会议室内，挂着公司产品取得的美国专利证书。杰华生物的三款药物已获得美国、欧盟、日本、中国等主要国家100多项发明专利授权。Novaferon、Nova-EPO 拥有亚洲地区的不可撤销的专利授权；而Nova-GM-CSF 拥有不可撤销的全球专利授权。

杰华生物具有诸多“第一”的名头。乐复能是国内第一个原创蛋白质新药，是30年来世界上首个全新种类乙肝治疗新药，是我国药典委员会首次在世界卫生组织之前命名的新药，也是山东省14年来第一个1类新药。

“我们只做原创新药，也就是NCV。”采访中，杰华生物董事长刘龙斌多次提及公司战略方向。杰华生物创建团队是一支北美留学团队，刘龙斌做过科研与医生，最终走向创业之路，于2001年创建杰华生物。刘龙斌认为，一个真正的生物新药不论基因序列还是蛋白质结构均应为世界首创，能获得世界发明专利保护。

支撑杰华生物18年研发、生产的是公司自有资金，公司没有引入一名外部投资者。 虽然公司目前只做原研药，但刘龙斌介绍了自己的“第一桶金”，上世纪90年代，他做的是仿制药，在中国境内利用美国的技术做出仿制药，然后销往没有专利保护的国家，这种经历也为以后做生物创新药打下产业基础。 2001年之后，与仿制药彻底切断，进入原研药领域。

毁与誉相伴相生，专利过百、原研药已经生产并进入医保报销目录、生产设备一应俱全，但社会上质疑杰华生物产品的声音也一直存在。

程序瑕疵： 未获乙肝临床申请

乐复能是杰华生物上市的第一款和唯一一款药品，外界对公司的攻击多来源于此药。

2018年4月12日，乐复能正式完成治疗慢性乙肝疾病药物的注册申请，获得国家新药注册批准（国药证字S20180001，国药准字S20180002）上市。

公司为获得注册申请走过的步骤有瑕疵，核心问题是乐复能没有乙肝临床批件，仅有抗肿瘤的临床批件却被批准上市。

在临床研究中，杰华生物首先申报了治疗肿瘤的适应症，CDE（国家食药监局药品评审中心）和原CFDA（国家食药监局）在一期临床试验后，批准了乐复能多瘤种二三期临床研究。

杰华生物回应，考虑到乙肝临床前试验没有特殊材料，在伦理委员批准下，增加了乐复能治疗慢乙肝的二三期临床研究，并在完成临床试验后获得了CDE的受理，在上市许可前，与杰华生物举行了沟通会。 按双方确认的沟通会会议纪要，举行了专家审评咨询会，对乐复能治疗乙肝的安全性和有效性进行了审核，绝大多数专家同意乐复能上市。

另外，在审批过程中，CDE几次向CFDA提交了质疑报告。而临床试验数据核查要点中，没有规定临床审批为一票否决。刘龙斌认为，这背后原因或为触及了国际药企巨头的利益，是它们从中作梗，阻挠乐复能通过批准。

刘龙斌还解释，杰华生物的试验都是按照美国标准进行，按照CFDA标准填报。 杰华生物也正赶上了国家药品审批的改革，较为幸运。 杰华生物称，国家药监部门不因程序瑕疵而扼杀具有突破性疗效的创新药，体现了实事求是的科学精神。

CDE根据专家会议形成的评价共识认为，乐复能3个月疗程的数据对于慢性乙肝治疗有初步疗效，但对照评价共识，在试验的主要疗效指标、疗程、3个月疗程的停药随访时间均与共识不符，因此现有治疗还不能确证乐复能最终的有效性、不能评价其长期安全性。

最终CDE给出了有条件批准上市的决定，被给出了并要求后续继续开展相关临床试验以进一步提供数据。 在批准上市以后 5 年内进行总结报告并递交监管机构。 如果更大规模临床试验结果不支持现有临床结论，可能导致撤销本品种批准文号。

杰华生物对此解释为，所有新药在中国上市有效期为5年，之后都要通过审核与批准才继续有效；创新药存在很多问题需要回答，需提交更多有效性、安全性数据，这种审批方式是一种进步，PD1抗体和971都是有条件上市。

在近日批准阿尔茨海默症药物971上市注册申请的描述中，CFDA使用了“有条件批准”几个字，并称“要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据”。

有效性和安全性受质疑

除了乐复能的审批程序瑕疵，乐复能的有效性与安全性也被质疑。

所有的结果要靠试验说话。药品的临床研究主要就是证明药品的安全性和有效性。而杰华生物的乐复能只进行了3个月的双盲试验，3个月的开放标签治疗。

杰华生物的解释为，使用乐复能单药治疗乙肝，在试验没有证实其疗效前，对病人存在未知的风险： 如数据不支持乐复能疗效，则耽误治疗时间。 此外，按照当时治疗指南要求，乙肝用免疫治疗药物-干扰素治疗的疗程至少达到6个月时间，乐复能临床双盲试验治疗3个月的数据还不能完成分析和解除盲态，按伦理要求必须为试验病人进行3个月的开放治疗，由病人自愿选择试验用药或对照物。 中期分析显示，3个月的双盲治疗完成后，所有试验病人总体疗效优于现有药物，最后患者都选用乐复能作为后3个月的开放治疗药物。

目前治疗乙肝的药物有两类，即核苷（酸）类似物NAs以及干扰素药物。 而乐复能试验对照药物选用的只是普通干扰素类，有人据此质疑乐复能的有效性。

杰华生物解释，按照双盲试验要求，试验药物去与对照药物在外观、包装、使用方法等必须尽量一致，而NAs是口服，乐复能只能注射且前期为每日一次，所以只能选择干扰素而非NAs作为双盲试验对照药，长效干扰素因用药时间不同，为每周注射一次，也只能排除在试验外。

干扰素和NAs经过长期大规模临床使用，大数据显示常规单药治疗的E抗原转阴率（表示肝细胞内乙肝病毒复制停止）都未达到30%。 而杰华生物委托第三方分析显示，乐复能3个月的HBeAg血清转换率（E抗原转阴、E抗体出现）的疗效与普通干扰素和长效干扰素1年疗效相当。

至于安全性，乐复能在药品说明书的不良反应一项所列较多，多数患者出现发热、头痛、乏力、肌肉酸痛、肠胃系统反应等，足足有三个自然段介绍了副作用。

刘龙斌认为，中国很多药此前副作用注明不多，这是不对的。 比如，现在购买进口的抗生素，说明书里列明较多副作用，这是中国需要学习的方面。 如果在药品安全性基础上，列明问题，并在摸索中解决，这是进步。

另外，杰华生物官网显示，乐复能分子系具有抑制病毒复制、肿瘤细胞增殖及免疫功能调节作用的广谱免疫治疗蛋白质药物，其潜在临床应用范围可覆盖病毒性疾病、肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。 截至目前，乐复能实验室研究结果显示： 乐复能对乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、禽流感病毒等有直接抑制作用； 体外对14种肿瘤细胞系有较强的抑制肿瘤细胞增殖作用，如肝癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、食道癌……

有这么多的功能，乐复能岂非成了万能药？是否夸大了效果？刘龙斌称，首先这只是研究的“潜力”。乐复能具备广谱治疗功效，近年广谱治疗概念在国内逐渐被接受。

闯关科创板能否成功？

2019年的最后一天，即12月31日，杰华生物在青岛证监局辅导备案登记，辅导机构为国泰君安，意图冲刺科创板。

在舆论质疑声中，杰华生物的前途并未可知。但杰华生物在资本市场上的动作大概率会越来越多。

此前，杰华生物已在谋划上市融资。 2018年9月，在“山东省首家独角兽企业入榜发布仪式”上，刘龙斌表示杰华生物已经启动上市进程，拟于2019年在香港上市，但是如今将目光转向科创板。

如今杰华生物的所有投资均为高管出资，在2018年，杰华生物也曾试图引进投资者，但最终不了了之。 2018年4月，银鸽集团试图介入杰华生物，约定银鸽集团和 iCapital Limited 共同设立离岸公司作为投资主体，通过受让老股以及投资新股的方式以2.73亿美元收购杰华生物1400万股股份，占杰华生物扩大股份后的10%。

刘龙斌向证券时报透露了当时的细节，包括谈判细节、估值过程，银鸽集团很有诚意，及时缴纳保证金，现在仍有大量资金在杰华生物股东账上，但是因为银鸽集团内部有不少问题，最终决定终止。

融资虽未成功，但给了杰华生物一个估值，若银鸽集团投资成功，投后估值约为27.3亿美元。

至于证券时报记者提问的目前公司营收和利润情况，刘龙斌并未详细回答，而只是说“我们有不错的盈利记录，肯定成规模。 ”

网上仅能查到的杰华生物营收数据显示，“截至2018年11月，杰华生物的销售额达到6亿元，可贡献税收1亿元以上”，此后再无最新数据。

乐复能赛道宽广，根据统计，中国有两三千万乙肝病人，每年有100万人左右的新增病人， 仅山东省每年就有七八万人。 乙肝会导致肝硬化，进而导致肝癌，中国每年肝癌发病50万人，占全球的一半，有80%的肝癌是由乙肝引起。 中国正规治疗的乙肝病人，为12%到15%之间，百分之八十几的人还没治疗。 每个病人治疗费用为37万元左右。

刘龙斌认为，杰华生物计划一年治疗20万病人，也就是病人总数的1%左右，占新增病人的五分之一。而且，药物进入医保之后，一般销量会大幅增加。

对于公司以后如何推进乐复能的抗肿瘤研究，刘龙斌称，目前公司的研究，除了乙肝在中国已经批准，之后进行的新药用途研究，都希望在国际上向全世界的监管系统申报，同步向中国申请注册批准。

有意思的是，至于公司拥有的三款药物，哪一款最先可能拿到批文成为NCV，刘龙斌认为是Nova-EPO。 “时间不敢完全确定，但是我们会尽快往前面赶。 我觉得这一天不会太远。 ”