于多个市场提交骨髓瘤新药上市申请 德琪医药为何偏瞄准小众靶点药物？

于多个市场提交骨髓瘤新药上市申请 德琪医药为何偏瞄准小众靶点药物？北北北砂禁慢天堂 12月7日，德琪医药宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理ATG-010（selinexor）联合R-GDP（利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松和顺铂）用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（rrDLBCL）的临床试验申请

12月7日，德琪医药宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理ATG-010（selinexor）联合R-GDP（利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松和顺铂）用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（rrDLBCL）的临床试验申请。该试验是一项2/3期全球性多中心随机研究，旨在评价ATG-010联合R-GDP（SR-GDP）在复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效及安全性（代号：XPORT-DLBCL-030）。

德琪创始人、董事长兼首席执行官梅建明在公司上市受访时告诉，目前公司打造了一个有12款产品的管线，其中6个在临床阶段，6个是自己实验室研发的临床前产品。他表示，其主要的核心产品之一ATG-010将会在2021年底到2022年初会在亚太包括中国大陆的多个市场递交NDA上市申请。“德琪也会从一个临床阶段的创新医药公司过渡到商业化阶段。”

多地提交ATG-010新药上市申请

此前，根据披露，德琪医药已向新加坡卫生科学局、澳大利亚药品管理局递交XPOVIO (selinexor, ATG-010)治疗3种适应症的新药上市申请：用于治疗成人复发难治性多发性骨髓瘤（rrMM）患者，这些患者先前已至少接受过四线治疗，并对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体具有难治性；用于与硼替佐米及地塞米松联合治疗先前至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤患者；及用于治疗成人复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（rrDLBCL）患者。

除另有说明外，这些患者先前接受过至少二线治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(包括由滤泡性淋巴瘤引起的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))的疗法。澳大利亚药品管理局已于2020年12月2日受理德琪医药提交的NDA。

德琪医药亦同时向香港卫生署递交了XPOVIO(selinexor)的新药上市申请，用于治疗成人rrMM患者，这些患者先前已至少接受过四线治疗，并对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体具有难治性。

在南韩，XPOVIO(selinexor)被授予孤儿药资格，用于治疗成人rrMM患者，这些患者先前已至少接受过四线治疗，并对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体具有难治性，以及用于治疗成人rrDLBCL患者，除另有说明外，这些患者先前接受过至少二线治疗rrDLBCL(包括由滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL)的疗法。

XPOVIO(selinexor,ATG-010)是同类首款且唯一一款口服型选择性核输出抑制剂，由德琪医药与Karyopharm Therapeutics Inc.(纳斯达克股票代码：KPTI)合作研发。2019年7月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准XPOVIO(selinexor) 联合低剂量地塞米松用于治疗rrMM患者。2020年6月，FDA再次批准XPOVIO (selinexor)作为单药口服疗法用于治疗rrDLBCL患者。

聚焦SINE药物

在今年11月中旬，德琪医药正式登陆港股，为今年第12家港股上市的冠B医药企业。德琪医药于2016年成立，是专注于创新抗肿瘤药物的亚太地区临床阶段生物制药公司。

资料显示，德琪医药创始人兼董事长、首席执行官梅建明曾任职于美国国家癌症中心，先后担任强生肿瘤学团队首席科学家、诺华创新药部门旗下Novartis Oncology高级总监、新基临床开发部门执行董事，曾领导或参与瑞复美（来那度胺）、POMALYST（泊马度胺）和IDHIFA（恩地西平）等多款重磅药的临床开发。

纵观德琪医药披露的12条研发管线，没有像绝大部分生物医药企业一样，选择PD-1、CD47等热门靶点，而是聚焦于选择性核输出抑制剂（Selective Inhibitor of Nuclear Export，简称SINE）药物。

据了解，SINE是一个新机制，主要通过抑制XPO1蛋白的功能，能够让肿瘤抑制蛋白存留在细胞核内继续发挥作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖。德琪目前进展最快的产品ATG-010，以及ATG-016、ATG-527都是这一机制的不同代的药物。

梅建明在介绍SINE机制时告诉，细胞膜中间有细胞浆，有细胞核，细胞核膜上将近有十多个在细胞核上非常重要的转运蛋白，其中有一个转运蛋白叫XPO1。它与多种疾病相关，不仅与肿瘤相关，还与一些自身免疫疾病相关。

他表示，实际上在过去二十多年，我们就知道这些转运蛋白的存在，但因为它在细胞核上，一个大分子使不上力的，必须是小分子。但小分子穿透细胞膜以后进入细胞浆，绝大多数的小分子都会被降解掉。

梅建明表示，ATG-010 (selinexor)是全球第一款上市的SINE产品。“我们现在知道ATG-010的靶点是什么，实际上当时新基产品上市的时候，我们连靶点都不知道，所以起了一个非常时髦的名字叫免疫调节剂。”据梅建明透露，“当时琢磨了很久才知道它有些功能与免疫有关。多年以后才知道这个靶点叫cereblon。即使我们知道相关靶点，迄今为止也没有第二个企业做出免疫调节剂，它的难度就在这里。”

此外，梅建明表示，ATG-010作用于多发性骨髓瘤，在很多人还不看好的情况下，德琪医药就判断出它能够满足临床上的需求。

据梅建明透露，目前公司产品布局是符合两项原则。首先是比较新的靶点，第二个是针对公司比较熟悉的疾病领域。“我们后续毫无疑问会扩大我们自己的实验室，增强早期研发能力，同时也会抓住合适的机会，通过合作的方式来授权引入特别好的产品。”

梅建明表示，“IPO当然对我们来说是一个重要的里程碑。公司很早就有非常明确的战略，那就是我们要做的靶点都是比较新颖的靶点，我们12个产品里面很少有me too的靶点，要么就是这个靶点没有药上市，或者已上市的药就德琪在做的这一种，我们认为只有这样才能够真正满足患者的临床需求，避免同质化。”

据梅建明透露，德琪医药目前有10个临床试验在多个地区进行，其中有2个是注册性试验——ATG-010用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。布局从中国大陆扩大到了大中华区，更进一步地扩大了到整个亚太，在产品线布局和地域区域的扩展都十分稳健。